黄初七年（226年）五月，年轻的曹睿在祖母卞太皇太后、养母郭皇太后的帮助下于洛阳继承了大位，是为魏明帝。

他跟祖母商量，打算建都长安。

卞太皇太后道：“你皇爷驾薨洛阳，我哪都不去。孙儿三思，眼下长安衰败，扩建京城必然大兴土木，大兴土木就会给给国人带来沉重的灾难……”

曹睿仍定都洛阳。

曹睿即位，封郭皇后为皇太后，封卞皇太后被封为太皇太后。

曹丕在位时，本打算要选定吉年追封卞太后的父母，但是还没来得及实施便离世了。曹睿继位后，追谥卞太皇太后的祖父卞广为开阳恭侯，追谥卞太皇太后的祖母周氏为阳都君。追谥太皇太后的父亲卞远为开阳敬侯，母亲为敬侯夫人，都赠予了印绶。

曹睿大封群臣，封钟繇为太傅，曹休为大司马，曹真为大将军，华歆为太尉，王朗为司徒，陈群为司空，司马懿为骠骑大将军，加封为舞阳侯。司马懿从一个“家臣”转变为“朝臣”，曹睿对他仍有提防，武官文用。

黄初七年（226年）八月，孙权进攻江夏，朝臣商议发兵救援，曹睿道：“孙权的军队擅长水战，这次不用水战转到陆上攻城，不过是趁文聘防守不严而突然袭击，不会持久。”他御驾亲征，抵达江夏城外，命荀禹指挥军队借山势举火向吴兵发起攻击，吴军退兵。

曹睿即位之后，对养母颇有孝心，对郭家屡加封赏。太和四年，诏封郭表为安阳亭侯，又进爵乡侯，增邑并前五百户，迁中垒将军，郭表的长子郭详当上了骑都尉。同年，追谥郭太后死去的父亲郭永为安阳乡敬侯，母亲董氏为都乡君。再晋封郭表为照德将军、加金紫、位特进的地位，郭表的次子郭训也当上了骑都尉。

曹睿怀疑生母死有他因，多次向卞太皇太后探问究竟。卞太皇太后说，你皇母甄宓，心地善良，泽德仁厚，对我对你皇祖非常孝顺。至于她的死因，我不大清楚，你可派大理司查办。卞太皇太后知道她这句话是非常有分量的。

曹睿根据皇祖母的提议，追尊甄宓为文昭皇后，为甄宓修建陵墓。曹睿派司空王朗持节以三牲之礼到甄后陵墓祭祀，又专门为她修建了寝庙。太和元年四月，曹睿下诏在洛阳营建祖庙，施工中从地下挖出一块玉玺。此玉玺一寸九分见方，上面刻有“天子羡思慈亲”六字。曹睿持玺动情而泣，备下三牲重礼到宗庙祭告。

此后曹睿皇帝又多次梦见母亲，越发增加了对母亲甄宓的怀念之情。曹睿对生母诸舅氏按亲疏排出顺序，分别予以任用，赏赐累计达到万两之巨，又擢升母后亲侄子甄像为虎贲中郎将。

太和元年（227）三月，曹睿以中山国魏昌县之安城乡一千户追封甄后的父亲甄逸，谥号安城乡敬侯，甄逸的孙子甄像承袭爵位。

曹睿多方打探母后甄宓下世的原因，让郭皇后终日闷闷不乐。她后悔当时只顾逢迎皇上，却忽略了这个精明的婆婆。现在她盼望婆婆能为自己说些好话，因为对于甄宓的死因，自己最容易引起当今皇上的怀疑。卞太皇太后对这个儿媳的多嘴多舌颇有些看法，这时候对她的态度不置可否。

青龙三年（235年）春，郭女王在许昌去世，按照文帝关于葬制的文告营建陵墓，三月庚寅，合葬在曹丕首阳陵西侧。魏明帝作哀策悼之。

曹睿即位后，曹洪的乳母、临汾公主因供奉淫神而犯罪。卞太皇太后出来替她辩护说情，向曹睿再次讲述了曹洪救魏王的往事。曹睿不敢公开得罪皇祖母，他非常清楚，他这位老祖母有一种不达目的不罢休的性格。他私下与大理正司马芝商量好，假装根本没收到她的求情信。从轻发落了曹洪的乳母，也算是给了皇祖母一个面子。

孙权得知魏文帝去世后，于八月出兵攻魏。命诸葛瑾、张霸兵分两路进攻襄阳，亲自率军进攻江夏郡。曹睿派司马懿领兵出征，司马懿击退了孙权，又击败诸葛瑾，并斩杀张霸，斩首千余级。十二月，司马懿升任骠骑将军。

太和元年（227年）六月，魏明帝命司马懿驻扎宛城，加督荆、豫二州诸军事。蜀将孟达降魏时，魏朝待其甚厚，司马懿认为他言行倾巧，不可信任。但皇帝不听，任命孟达领新城太守，封侯，假节。曹丕死后，孟达失宠，蜀丞相诸葛亮即暗中与他通信，孟达图谋叛魏。诸葛亮恐他言行反复无常，想促他速叛，知道魏兴太守申仪和他有矛盾，便派郭模到申仪处诈降，有意泄露其事。孟达闻此泄露，准备马上起兵。

申仪将此事密告司马懿，司马懿怕孟达突然发兵起事，给他去信，对他详细地加以宽慰劝解，信中说：“将军从前抛弃刘备，把自身托付给魏国，魏国皇帝把图谋西蜀守卫国土的重任委托将军，可以说是心地像太阳一般光明。蜀国人，对将军恨得咬牙切齿。诸葛亮想害你，只是苦于无办法罢了……”

孟达得信大喜，犹豫不决。司马懿则暗中率军前去讨罚，魏国各位将领见孟达与吴蜀勾结，劝司马懿先看看情况再行动。司马懿道：“孟达不讲信义，这时候他还犹豫不定，我们应当趁这个时机抓紧时间消灭他。”司马懿亲自率领军队日夜兼程前去讨伐孟达，仅用八天时间就到达了新城城下。东吴、西蜀派出援兵解救孟达，被司马懿的部队拦阻在西城的安桥、木兰塞等地。

上庸城三面环水，孟达在城外埋上木栅，加固城防。司马懿指挥士兵渡水，毁掉了木栅，直接进逼到城下。太和二年（228年）正月，司马懿兵分八路攻打新城。仅仅用十六天，孟达的外甥邓贤、部将李辅开城投降。魏军进入新城，擒拿斩杀了孟达，把孟达的头传送到京城洛阳，俘获虏孟达一万多人。司马懿回军，仍驻扎在宛城，他鼓励老百姓种植与养蚕，禁止浪费。南方官吏百姓心悦诚服。

魏明帝问司马懿讨伐东吴与西蜀，应该先从何处入手？

司马懿道：“东吴认为中原人不习水战，我进攻时，他就守住各个渡口。夏口、东关两地，是东吴的心腹之地。我们可带领大批陆军假装着向皖城进发，吸引孙权向东救援，带领水军乘东吴防卫力量空虚，用神兵从天而降的气势进攻夏口，一定能攻破东吴的防线。”

魏明帝认为他的意见十分正确，命令他回宛城做好备战。八月，大司马曹休不按计划，直接过皖城深入敌境接应假装投降的吴将周鲂，在石亭被陆逊伏击，大败，曹休病死。

太和四年，曹睿令司马懿与大司马曹真率军攻西蜀，加封司马懿“大都督”、授他“黄布裹着钺斧”的仪节。大都督是当时魏国最高的军事统帅官职，但因为司马懿之上还有大司马曹真的制约，所以司马懿相当于曹魏军中的副总司令，自领一路兵马。而假黄钺则是象征地位最高的大臣出征的荣誉象征。